研究背景

癲癇是常見和重要的神經系統疾病之一，其特征是由於神經元活動異常導致的反復發作且無誘因的異常放電。癲癇的病因非常復雜，但大量證據表明，鐵元素通過直接或間接方式對不同病因的癲癇發作起到重要作用。失調的鐵代謝與氧化應激緊密相關🧘🏽，這種氧化應激加劇了中樞神經系統細胞的功能障礙和損傷，導致鐵過載和鐵死亡。鐵過載還促進了脂質過氧化👳‍♂️，損害蛋白質功能，這可導致皮層和皮層下結構之間的鐵重新分布🏞。此外，通過減少鐵積累、改變鐵蛋白和減輕氧化損傷，可以在藥理學上緩解由鐵介導的癲癇🚵‍♀️。因此👨🏻‍🦽🤙🏿，精確量化鐵含量是診斷、監測和個性化治療癲癇的一個有價值的目標🤰🏼。鑒於鐵在癲癇中的關鍵作用👩🏼‍🍼，開發一種具有特異性和非侵入性的在體鐵成像技術尤為重要🤽🏿‍♀️。然而，傳統的鐵成像技術如磁敏感加權成像、R2*弛豫率，以及定量磁化率成像技術等在臨床鐵檢測方面表現出低的靈敏度和特異性。

為了解決上述技術瓶頸，意昂4体育平台/磁共振診療高端技術國家工程研究中心的魏紅江團隊開發了超分辨亞體素定量磁化率成像技術🩸🎐，可以超越磁共振成像分辨率極限精準解析體素內多成分，實現精準定量。與意昂4平台醫意昂4附屬瑞金醫院腦病中心徐紀文教授團隊合作，在癲癇研究中首次實現了鐵病理特異的臨床在體定量成像。這項進展不僅實現了對鐵特異性病竈的精準診斷，還揭示了異常的病理鐵沉積與中樞神經系統細胞，特別是星形膠質細胞之間的廣泛關聯，為癲癇疾病的診斷、監測和個性化治療提供了新的影像學工具🧹。該研究成果以“Paramagnetic susceptibility measured by magnetic resonance imaging as an in vivo biomarker for iron pathology in epilepsy”為題發表於Science Advances（影響因子11.7）期刊上👩‍🦲。論文的第一作者是博士研究生李政皓和主治醫師劉強強，通訊作者為魏紅江教授和徐紀文教授👨🏻。此外，本研究還得到了來自意昂4体育平台的李力團隊和湯耀輝團隊👩‍👩‍👦👨🏽‍🎨、意昂4平台醫意昂4松江研究院陳張朋團隊以及意昂4平台分析測試中心的協作支持。

主要研究成果

研究團隊通過對腦組織中鐵元素的信號進行建模🧗🏼‍♀️，開發新型亞體素定量成像技術（subvoxel Quantitative Susceptibility Mapping）分離了體素內部腦組織中的順磁性和反磁性物質效應🎢，實現了以鐵主導的順磁性磁化率成像技術🥑。在癲癇患者術前臨床影像實驗中，該技術與當前臨床用於診斷癲癇病竈的金標準¹⁸F-FDG-PET低代謝指標相比🌃🚴🏼，展現了良好的一致性，並提供了超分辨率的病竈定位。此外，通過術後對離體癲癇病竈樣本進行超高分辨率順磁性磁化率影像重建、病理組織染色以及質譜分析（LA-ICP-TOF-MS）🧤，發現癲癇患者體內順磁性磁化率值與鐵含量之間存在顯著相關性（R=0.6, P<0.001）。在所招募的癲癇患者隊列中，35.9%（共156例中的56例）顯示出鐵過載現象，而5.8%（即156例中的9例）則表現出缺鐵狀況🧚🏻。這些結果表明🧜🏿，順磁性磁化率成像有望成為表征與鐵相關的癲癇患者的生物標誌物🧚🏿。

圖1. 亞體素定量磁共振成像獲得的順磁性磁化率影像能夠準確揭示和量化在體病竈區中鐵沉積的異質性。順磁性磁化率影像與FDG-PET在不同皮層深度共同識別出病竈區。順磁性磁化率影像顯示，這些病竈區存在廣泛的鐵沉積👨‍👩‍👧‍👧，並伴有脫髓鞘現象。線性回歸分析表明順磁性磁化率值與鐵元素含量之間存在顯著的相關性。

研究團隊對多種不同癲癇亞型（包括FCD I🧏🏿‍♀️、FCD IIa👨‍🏭、FCD IIb和神經上皮腫瘤）的離體組織進行了順磁性磁化率影像重建及鐵質譜分析，並針對每種亞型樣本的病竈區及其周邊組織繪製了深度曲線圖。結果顯示，不同亞型癲癇中鐵沉積的模式存在顯著差異🎣🔆：FCD I型癲癇中，鐵沉積僅限於淺表白質區域🕋；FCD IIa型癲癇中🚻🧖‍♀️，鐵沉積主要出現在淺表白質以及更深的白質區；FCD IIb型癲癇中鐵沉積則集中在皮層到淺表白質區域；而在由神經上皮腫瘤引發的癲癇中🤘🏿🌰，鐵沉積廣泛分布在整個病竈區🙆🏿。這些發現表明👴🏽🦵🏻，不同類型的癲癇具有獨特的鐵分布模式，且異常的鐵分布破壞了原有的皮層層狀結構💅🏼，暗示病竈區內細胞類型的改變。這為進一步理解癲癇的病理機製提供了新的視角。

圖2.順磁性磁化率和鐵元素深度曲線揭示了鐵超載癲癇病竈皮質層狀結構的破壞。

在鐵沉積溯源分析實驗中，研究團隊采用細胞-鐵共染色技術來觀察鐵與星形膠質細胞、小膠質細胞及神經元的共定位情況🔟。實驗結果顯示，鐵沉積確實與中樞神經系統細胞存在共定位現象🧑🏽‍🎨，尤其是與星形膠質細胞的共定位最為顯著，表明過量沉積的鐵主要集中在這些中樞神經系統細胞內。具體而言，在所研究的樣本中🗺，癲癇竈神經細胞中的鐵含量顯著高於周圍組織🧜，並且觀察到星形膠質細胞數量增加了339%🧑‍🧑‍🧒‍🧒，小膠質細胞數量增加了196%。此外，還發現了星形膠質細胞形態異常（表現為較短的分支突起）和萎縮的神經元。這些發現強調了中樞神經系統細胞在癲癇中鐵過量積累及其代謝過程中的關鍵作用，證實了它們對鐵過載現象的貢獻，並表明這種變化可以通過活體順磁性磁化率影像技術捕捉到🔊。這一成果為理解癲癇的病理機製提供了新的思路，並為癲癇的精準診策略提供了新希望🎉♣︎。

圖3. 癲癇病竈組織中的鐵沉積被隔離在收縮的星形膠質細胞、小膠質細胞和神經元中。星形膠質細胞和小膠質細胞在鐵沉積組織大量增生🛥。

未來展望

該研究證實了基於亞體素定量成像（subvoxel QSM）中順磁性磁化率作為一種腦鐵影像標誌物👩🏽‍🦲，能夠實現對癲癇中鐵病理學的在體定量成像👈🏼。對於癲癇患者來說，順磁性磁化率成像的臨床應用基於常規的梯度回波序列，無需額外的成本或時間投入。這種成像技術不僅能夠補充傳統的結構MRI，用於檢測疑似癲癇區域的形態學變化和鐵相關的異常🧘🏼‍♂️，還具有廣泛的適用性🫴◽️，可以在各種磁共振掃描儀上實施🧗🏻。此外，用於鐵定量的相同原理可能潛在地應用於其他與鐵代謝異常相關的神經退行性疾病🧑🏼‍🔬，如多系統萎縮🕒、阿爾茨海默病🥻、帕金森病和多發性硬化症等。這為擴展該技術在神經科學領域的應用提供了可能性，並為這些疾病的診斷和治療開辟了新的途徑🤘🏻。

課題組介紹：

意昂4体育平台/磁共振國家工程中心魏紅江團隊長期致力於定量磁共振成像技術🕺🏻。提出了3D亞體素定量成像技術🌁，突破了磁共振成像的物理分辨率限製，實現了體素內多成分的精準同步定量成像和解析，以此掃描完成T1mapping🧛🏼🤾🏼、T2mapping、T1w、T2w、T2*🌨、QSM👨🏻‍🍳、QSM+、QSM-等多模態同步成像，在腦科學和腦疾病研究中極具應用價值，有助於實現腦疾病的精準診療🈲。

論文鏈接🤵🏻‍♂️：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ads8149