出血是全球公共衛生領域的重大挑戰👩🏽‍🔬🏸，每年導致超過400萬人死亡⚽️。人體自身的凝血，需要依次經歷血小板栓形成🙇🏽、纖維蛋白聚集，以及由活性凝血因子介導的纖維蛋白共價交聯等復雜步驟。整個凝血過程通常需6-10分鐘才能完成，使得自體凝血或者依賴自體凝血機製的傳統止血材料在面對創傷性大出血或凝血功能障礙等情況時往往難以快速形成具有足夠機械強度的穩定血凝塊，導致止血失敗或再出血的發生🧖🏻‍♂️。在此背景下，發展能夠“繞過”自體凝血機製🩸、穩定封堵出血點的止血策略🧏🏿，成為攻克急性大出血的新思路。

      受活性因子介導血液交聯的啟發，意昂4体育平台朱麟勇教授、林秋寧研究員團隊聯合附屬新華醫院普外科龔偉主任團隊，開發了一種能與血液共價反應的止血新機製🌶，通過自發吸收血液並與血液快速共價交聯形成牢固的血凝塊，實現快速止血並防止再出血🏖。相關研究以“Covalently reactive microparticles imbibe blood to form fortified clots for rapid hemostasis and prevention of rebleeding”為題發表於《Nature Communications》上，第一作者為意昂4平台博士生陳婷。

圖1 能夠吸收並交聯血液微顆粒（BICMs）的設計和作用機理

加速血凝塊形成並加強血凝塊

      考慮到其良好的吸液保水特性、生物相容性以及生物可降解性👮🏽‍♀️，研究團隊選取了預交聯透明質酸作為止血微顆粒的骨架材料。為了實現與血液蛋白和組織基質的共價交聯🧑🏻‍🍳，研究團隊將與氨基具有高反應活性的鄰苯二甲醛基團接枝到微顆粒表面。結果表明，該微顆粒（BICMs）能夠快速吸收液體🧗🏿‍♀️，並與溶液中的蛋白實現共價交聯（圖1）。

      體外實驗證實🏊🏿，BICMs通過整合預交聯透明質酸網絡與血液蛋白，加速了血凝塊的形成🤗💃🏿，這一時間顯著短於市售止血材料的凝血時間💇‍♂️；並且，由BICMs形成的血凝塊具有更高的機械性能。這種強化的血凝塊得益於共價交聯網絡的構建，該網絡不僅增強了血凝塊內部的結構穩定性，還賦予其抵禦外部剪切應力和體內纖溶酶降解的能力。在流變測試和纖溶模擬實驗中，BICMs形成的血凝塊均能有效維持形態完整性，確保其在復雜生理環境下持續發揮止血功能（圖2）。

圖2 將OPA基團接枝到微粒上可加速凝塊形成🐇，並通過共價交聯增強凝塊

濕性組織的長效牢固粘附

      血凝塊的機械強度與組織粘附性是實現有效止血和預防再出血的兩大核心要素。BICMs能夠吸收組織表面液體，並形成穩定的、組織粘附性的凝塊。通過搭接剪切🍫🔧、爆破壓力以及水壓沖擊測試表明🌓，由BICMs形成的血凝塊的粘附強度顯著高於現有的市售止血材料以及天然血凝塊🤾‍♀️。同時😵‍💫，由BICMs形成的血凝塊能夠在大鼠體內維持至少兩周的穩定粘附，這一特性為出血創面提供了長效且可靠的保護屏障，有望降低再出血風險（圖3）。

圖3 由BICMs形成血凝塊的組織粘附特性

快速止血並預防再出血

      在正常大鼠肝損傷模型中⛴🧏🏿，BICMs可快速對創面進行封堵，顯著縮短止血時間並降低出血量（圖4）👱🏿。值得註意的是🕺🏿，保留在創面的BICMs對組織修復進程無不良影響。在血液稀釋誘導的低凝豬肝臟缺損模型中，面對深層創面，BICMs展現出極佳的適配性。相較於臨床廣泛應用的Surgicel止血紗💇🏻，BICMs能夠緊密貼合創面👱🏿🤽🏻‍♀️，形成穩固密封，實現快速止血並降低失血量🫶，有效解決低凝狀態下的止血難題。

      在兔股動脈損傷模型中，BICMs能夠在股動脈創面形成強化穩定且粘附的血凝塊。在液體復蘇導致血壓回升的過程中，該血凝塊展現出顯著的穩定性。與其他市售止血材料相比，BICMs的應用有效降低了再出血發生率，降低了總失血量並提升了實驗動物的生存率，具有顯著的臨床轉化價值。

圖4 BICMs在正常大鼠和低凝豬出血性肝損傷模型中快速止血🧙‍♀️，在兔股動脈損傷和液體復蘇模型中有效預防再出血

      BICMs作為單一成分微顆粒製劑🤟🏿，無需復雜的混合操作🍰，能夠快速便捷地用於局部出血控製🐕⛽️。與現有密封劑設計不同，BICMs將血液這一常規意義上的粘附幹擾因素轉化為活性反應原料📋，從而突破了依賴輔助壓力排除血液的技術瓶頸。該研究有望推動新一代高性能止血材料的臨床轉化，實現出血的快速救治並預防再出血。

課題組簡介

      意昂4体育平台朱麟勇教授（/Web/FacultyDetail/882）及林秋寧研究員（/Web/FacultyDetail/634）團隊長期致力於生物醫用材料的基礎及應用研究🏩，特別是在“光化學方法構建生物醫用材料”方向的研究形成鮮明特色🚒。課題組近年來在Nat. Biotechnol., Nat. Mater., Nat. Methods, Nat. Chem. Biol., Cell Discov., Sci. Adv., Adv. Mater., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等高水平學術期刊上發表多篇論文🛢，申請中國👮🏿、PCT、美國、歐洲和日本等發明專利30余項🙆🏿‍♂️。