近日👨🏼🏫🐆，轉化醫學頂級期刊Science Translational Medicine在線發表了題為“Topical JAK inhibition ameliorates EGFR inhibitor–induced rash in rodents and humans”的研究論文。在該項研究中，研究團隊發現先於皮膚屏障損傷之前發生的炎症反應是導致皮疹發生的早期病理變化，且局部塗抹JAK抑製劑在大鼠皮疹模型，表皮EGFR敲除小鼠模型及一項初期的臨床試驗中均表現出很好的緩解皮疹的效果🎾。
意昂4体育平台博士後尤青🧏🏼🧎♂️➡️，博士研究生陳樂穎為該論文的共同第一作者，意昂4体育平台張詩宜副教授、羅潔副教授及上海東方醫院皮膚科徐楠教授為共同通訊作者。
表皮生長因子受體抑製劑（Epidermal growth factor receptor inhibitors👐🏼，EGFRi）類藥物現已廣泛用於治療許多癌症，但其使用會導致高比例的皮膚不良反應🍨，主要表現為痤瘡樣皮疹。EGFRi治療導致的皮疹發病率高達92.4%。皮疹的發生不僅嚴重影響患者的生活質量還可能迫使EGFRi治療劑量的下調甚至中斷，最終降低抗腫瘤治療的臨床效果。目前，針對EGFRi導致皮疹的機製研究主要集中在皮疹發生的中後期，皮疹發生的早期病理變化尚不明確👨🌾。
由於缺乏詳細的分子病理學機製研究🕴，針對EGFRi導致的皮疹目前並無理想治療方案。臨床使用的藥物主要包括廣譜抗生素和皮質固醇類，結合物理性防曬、防止機械壓力損傷以及保持皮膚濕潤等。這些方法並非針對性治療，僅能部分改善皮疹症狀🛻，並不能完全緩解由EGFRi導致的皮疹，因此，探索EGFRi導致的皮疹的病理機製並開發針對性治療藥物迫在眉睫🔁。
大量的臨床和實驗數據表明，EGFRi誘導的皮疹是一種炎症性皮膚疾病。但炎症是皮膚病變的觸發因素還是皮膚病變的繼發反應尚不清楚。課題組前期一直致力於研究表皮生長因子受體抑製劑類藥物導致的副作用並成功構建了以afatinib（阿法替尼）為代表的EGFRi誘導的大鼠皮疹模型👩🏼🌾🕜。研究團隊利用該大鼠模型，在皮疹發生的臨界點對大鼠皮膚組織進行了高通量轉錄組分析🧆，發現大量炎症相關通路的顯著富集📵，其中包括JAK-STAT信號通路（圖1）。
圖1. 炎症是afatinib處理大鼠皮膚組織中的早期病理變化
進一步的分析顯示大鼠皮膚的屏障功能在該時間點仍保持完好，因此，先於皮膚屏障損傷發生的炎症反應是皮疹的早期病理變化。進一步的機製分析表明🫥，警示素S100A9分子的早期高表達可能是激活角質形成細胞的誘因🐖，刺激其表達特定的細胞因子、趨化因子及表面粘附分子，進而通過JAK-STAT信號通路招募活化單核細胞⚧🧝🏼♀️，最終招募更多的免疫細胞擴大炎症級聯反應（圖2）💪🏻。
圖2. EGFRi導致皮疹的機製
進一步，研究團隊發現通過JAK抑製劑阻斷JAK-STAT信號通路能夠抑製免疫細胞的招募進而緩解皮疹。在afatinib誘導的大鼠模型中🐇🧑🏿🎓，局部塗抹JAK抑製劑tofacitinib（托法替尼）可顯著改善皮疹症狀🤾🏻♂️，減少免疫細胞浸潤🐎，並保持皮膚屏障完整性。研究還表明，局部施用tofacitinib並不會幹擾afatinib在荷瘤小鼠中的抗腫瘤功效。
該研究的發現還在表皮EGFR缺失的小鼠模型中得到了進一步驗證🫵🏻。局部應用另一種JAK抑製劑delgocitinib（迪高替尼）改善了這些小鼠的皮膚異常🤜🏼🦠，證明了JAK抑製劑在EGFR缺失條件下更廣泛的適用性。
研究人員還將他們的臨床前研究結果轉化為臨床，在癌症患者中進行了一項初期的臨床研究👨🏽🔧。11例皮疹患者接受了delgocitinib軟膏治療，其中10例患者的皮疹嚴重程度改善了至少1級。此外，外用delgocitinib軟膏顯著改善了大多數患者的生活質量🎂，且該治療耐受性良好，無不良反應報告。
綜上所述🗣，該研究提供了對於EGFRi導致皮疹的早期病理變化的新理解並提出了針對EGFR抑製或缺失所導致皮膚問題的一種轉化策略☦️🛁。
課題組長期致力於研究抗腫瘤藥物的副作用👩🏻🍳。除了針對EGFR抑製劑引起的皮疹進行了深入研究外，還系統性地探討了其他常用臨床化療藥物和靶向藥物導致的多種皮膚副作用♟，如手足皮膚反應和手足綜合征🗯。此外，我們還研究了放化療引起的腹瀉、化療導致的肝毒性😈、神經毒性以及骨髓抑製作用🖥。我們的研究成果已發表多篇學術論文，並正積極推動這些研究的臨床轉化應用。
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