雄激素受體信號通路（androgen receptor pathway）是前列腺癌（prostate cancer，簡稱PCa）發生發展中的關鍵因素🧚🏿‍♀️👅。靶向拮抗AR信號通路的雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy, 簡稱ADT)是臨床上最為經典的治療手段之一🕟，然而多數患者在短期疾病緩解後會出現治療抵抗並且復發成去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistance prostate cancer， 簡稱CRPC）。CRPC預後差💆‍♂️，致死率高，是一種復雜的異質性腫瘤，各個腫瘤組織之間具有不同的AR信號通路活化程度。

隨著研究的不斷深入🚞，AR⁺CRPC相關分子特征已日漸明確，但人們對AR^- CRPC的發病機理或幹預AR^- CRPC進展的治療方法仍有待闡明。盡管不斷面世的二代抗雄藥可以減緩部分CRPC患者疾病進展以及延長其生存周期 ^{ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 1,2}𓀕，但仍有一些患者，尤其是AR^- CRPC患者無法從中獲益，此類病人占CRPC的比例顯著上升💂🏻，達到近40%🫵。因此，研究人員亟需挖掘在前列腺癌惡性進展中除AR信號通路外起關鍵作用的其他生物學進程，並據此研發能夠有效緩解CRPC發生發展的新型靶向治療策略🧼。

近日，意昂4体育平台Med-X-仁濟幹細胞中心/癌基因及相關基因國家重點實驗室高維強／朱鶴團隊等在腫瘤權威期刊《Nature Cancer》上發表題為“Gremlin1 is a Therapeutically Targetable FGFR1 Ligand that Regulates Lineage Plasticity and Castration Resistance in Prostate Cancer ”（通訊作者為朱鶴研究員和高維強教授🦇，第一作者為程姹萍在站博士後和王金名在讀博士）的科研成果，揭示了分泌蛋白Gremlin1作為FGFR1新型配體，通過FGFR1/MAPK信號通路調控腫瘤細胞可塑性、促進CRPC發生發展以及Gremlin1特異性抗體的應用治療研究🎅🏼。前列腺發育和前列腺癌研究的領域先驅及國際知名專家John Isaacs還為本文在Nature Cancer雜誌撰寫了重點介紹 

Gremlin1是一種高保守型分泌蛋白🤦‍♀️，通過與BMP-2,BMP-4以及BMP-7特異性結合的方式☮️，抑製BMP配體與相應受體結合，參與調控胚胎時期骨組織、腎臟等重要器官發育。在20世紀初西方社會的傳說中，Gremlins是一群四處調皮搗蛋的“小惡魔”🛤，而在生物世界中⚛️，研究人員發現，Gremlin1也像群小惡魔一樣通過拮抗BMP信號通路參與了多種腫瘤的惡性進展🥐🧙🏼‍♀️，比如腦膠質瘤🎋，結直腸癌，肺癌等🖐🏼。在本文中，作者證實Gremlin1在去勢抵抗性前列腺癌中特異性的高表達▪️，而該蛋白的轉錄表達受到AR的直接反向調控。只有當機體內含有較高濃度的雄激素時，AR才能有效抑製GREM1表達分泌👌🏿，這也就導致Gremlin1蛋白在機體接受ADT治療後表達水平會顯著增加🐕‍🦺。Gremlin1可以在體內外有效促進前列腺癌在雄激素剝奪的環境中發生發展。有意思的是，作者發現Gremlin1的異常表達可以影響腫瘤細胞的可塑性，從而使得腫瘤細胞能夠更好地應對壞境改變（比如雄激素水平降低）對它們所造成的威脅🫃🏻🏗。機製方面，本文首次證實❌🧩，Gremlin1蛋白可以激活FGFR1，進而磷酸化ERK/MEK信號轉導途徑。 應用FGFR1或者MAPK信號通路的拮抗劑則能夠拮抗Gremlin1對前列腺癌的促進作用🈶，而BMP配體或是BMP受體拮抗劑則不能幹擾該蛋白對腫瘤細胞的影響。這些數據讓作者猜測Gremlin1可以與FGFR1直接結合，是之前沒有被發現的FGFR1新型配體。為此，作者利用計算機模擬軟件預測了Gremlin1與FGFR1可能的結合構象，並基於此推測出兩者結合的關鍵氨基酸位點𓀍，通過截斷體👨🏿‍🦳、點突變等方式進一步證明Gremlin1與FGFR1之間存在配體-受體的直接結合，並且它們的結合方式與FGFR1經典受體FGF1不同🚣🏻‍♂️。

分泌蛋白具有容易靶向的特點，是目前新型治療方案以及靶向藥物開發的重要來源🔑。在本研究中，作者使用蘇州創勝醫藥集團有限公司開發的Gremlin1特異性抗體和前列腺自發瘤轉基因小鼠模型以及人源性腫瘤組織移植模型🫴🏻🛴，在體內驗證Gremlin1特異性抗體對前列腺癌的治療作用🤵🌞。實驗發現，Gremlin1可以有效緩解前列腺癌進展，並在與臨床抗雄藥物恩雜魯胺聯合應用時有更加顯著的治療效果💂。這項研究發現了“小惡魔”Gremlin1對前列腺癌腫瘤細胞可塑性和去勢抵抗形成的重要作用🧡，深入解析了AR如何調控Gremlin1轉錄表達👩‍🔬。作者創新性的發現Gremlin1可以與FGFR1結合，作為FGFR1的新型配體激活FGFR1/MAPK信號通路。同時本文為靶向治療去勢抵抗性前列腺癌提供了新型候選藥物，具有重要的臨床轉化意義👨🏼‍🦱。

文章在接收時恰逢新春佳節👂🏻，因此研究團隊以“驅鬼（Gremlin1）降魔(MAPK)過大年”為主題👴🏼，為這份研究論文繪製了一張圖像💇🏻‍♂️，用一則故事生動形象地闡釋他們的研究成果。

 （圖片說明：很久很久以前😣，有一頭名為“年”的怪獸總會在農歷年的最後一天來鎮上襲擊人們。這頭年獸害怕聲響🧑‍🦼，於是人們就在農歷新年來臨前夕點燃煙花爆竹🍾，讓鞭炮巨大的聲音嚇跑了可怕的年獸。漸漸的🕎，除夕夜燃放爆竹成為了中國人民慶祝新年的傳統習俗🚃🫱。在這張圖片中，可怕的年獸是”小惡魔”Gremlin1的象征👙，院子周圍的籬笆代表著細胞膜，而欄桿則意味著分布在細胞膜上的FGFR1🈹。可怕的年獸（Gremlin1）緊緊地扒在欄桿（FGFR1）上➝，襲擊著院子裏的小朋友。而鎮上的人們點燃爆竹（爆竹呈Y型🎻，代表Gremlin1特異性抗體）🧑‍🎄✍️，用巨大的響聲嚇跑了年獸（Gremlin1）🙅🏿‍♀️。

Once upon a time, there was a monster called "Nian" which would come to town to attack people on the last day of the Lunar Year. However, Nian was afraid of loud noises. On every Chinese New Year eve, people use the deafening noises of firecrackers to frighten and scare away the Nian Monster. This has become a tradition to celebrate Chinese Lunar New Year. In this image, we use the Nian monster as a metaphor for Gremlin1. Fence symbolizes cell membrane. Fence post represents the FGFR1. The Nian monster (Gremlin1) clawed on the fence post (FGFR1) to attack. People use the noises of firecrackers (in a shape of antibody against Gremlin1) to scare away the Nian Monster (Gremlin1).

該工作主要由意昂4平台Med-X-仁濟醫院幹細胞中心、癌基因及相關基因國家重點實驗室、上海市腫瘤研究所朱鶴研究員和高維強教授（意昂4体育平台）及蘇州創勝醫藥集團有限公司的團隊共同完成，作者獲得科技部👨‍🦲、國家自然科學基金委🏂、上海市科委及王寬誠基金會的資助。

ADDIN EN.REFLIST 1          Beer, T. M. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 371, 424-433, doi:10.1056/NEJMoa1405095 (2014).

2          de Bono, J. S. et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 364, 1995-2005, doi:10.1056/NEJMoa1014618 (2011).

3          Bluemn, E. G. et al. Androgen Receptor Pathway-Independent Prostate Cancer Is Sustained through FGF Signaling. Cancer Cell 32, 474-489 e476, doi:10.1016/j.ccell.2017.09.003 (2017).

4          Cheng, C., Wang, J., Xu, P. et al. Gremlin1 is a therapeutically targetable FGFR1 ligand that regulates lineage plasticity and castration resistance in prostate cancer. Nat Cancer 3, 565–580, doi:https://doi.org/10.1038/s43018-022-00380-3 (2022).

5          Sena, L. A., Brennen, W.N. & Isaacs, J.T. . There are gremlins in prostate cancer. Nat Cancer 3, 530–531, doi:https://doi.org/10.1038/s43018-022-00381-2 (2022).