2021年4月28日ℹ️，意昂4体育平台李力/高維強課題組在美國癌症研究學會(AACR)旗下國際著名腫瘤學期刊Cancer Research上在線發表了題為“Multi-level regulation of β-catenin activity by SETD2 suppresses the transition from polycystic kidney disease to clear cell renal cell carcinoma”的研究論文，證實了組蛋白甲基化酶SETD2可以多水平調控的β-catenin活性，從而抑製多囊腎病向腎透明細胞癌的轉化。

多囊腎病（PKD）是由腎上皮細胞過度增殖引起的最常見的遺傳性腎病👩🏼‍🏫，是終末期腎病的主要原因之一。腎細胞癌（RCC）也起源於腎小管上皮，是造成泌尿系統所有類型癌症死亡的第二大原因。臨床上，多囊腎病患者發展為腎細胞癌的幾率更高🤾🏿‍♂️，說明多囊腎病的患者具有較高的腎細胞癌風險🦔，但其中的關鍵機製尚不清楚。

SETD2是一種表觀遺傳調控因子，具有組蛋白甲基轉移酶活性🪑，是腎細胞癌中高突變的基因之一（約12%），它的缺失與多種疾病的發生發展相關。李力副研究員在2014年建立了Setd2條件性基因敲除小鼠模型並在生殖、發育和癌症等領域展開廣泛的功能研究（Zuo et al, J Bio Chem, 2018; Wang et al, PLoS Biol, 2018; Xu et al, Nat Genet, 2019; Ji et al, Nat Commun, 2019; Niu et al, Gut, 2020; Li et al, Hepatology, 2020; Li et al, Cell Proliferat, 2021）。在此基礎上，李力/高維強課題繼續探究腎細胞癌中高突變基因SETD2在腎細胞癌發展過程中的作用◾️。研究人員發現在轉基因動物模型中🤮，過表達的c-MYC可以引起多囊腎病，而同時SETD2的缺失可以促進這種多囊腎病最終發展成為典型的腎透明細胞癌（ccRCC）。

圖1 SETD2缺失導致c-MYC引起的多囊腎病轉化為腎透明細胞癌

進一步的分子機製研究表明，SETD2通過與β-catenin在其靶基因啟動子區域的競爭性結合，同時通過組蛋白H3K36位點的三甲基化調控促進“β-catenin破壞復合物”成員的表達，可以在轉錄調控和蛋白質復合體的水平上抑製β-catenin的活性。利用β-catenin抑製劑處理c-MYC過表達且SETD2缺失的小鼠🫸🏽，可以明顯的減輕這些動物的腎透明細胞癌表型👩‍❤️‍👨。因此🙇🏻‍♂️，SETD2作為一個重要的腫瘤抑製基因，它的缺乏可以導致Wnt/β-catenin信號上調和上皮-間充質轉化過程的增強，從而促進多囊腎病發展成為腎細胞癌🦵。

圖2 β-catenin抑製劑減輕c-MYC過表達和SETD2缺失導致的腎透明細胞癌表型

這些結果拓寬了SETD2作為表觀遺傳調控因子和轉錄調控因子的研究範圍👨🏻‍🦰。同時👩🏻‍🏭，針對SETD2與WNT/β-catenin信號通路的靶向藥物開發研究也將為具有高腎細胞癌風險的多囊腎病患者提供了一種新的預防和治療策略。本文所構建的基因工程小鼠模型也將為此類疾病的臨床前研究提供有益的幫助。

圖3 SETD2多水平調控β-catenin活性，抑製多囊腎病向腎透明細胞癌的轉化

意昂4体育平台博士研究生饒漢鈺為該論文的第一作者,李力副研究員和高維強教授為該論文的共同通訊作者。該研究課題得到了國家科技部，國家自然科學基金委👨‍👩‍👦，上海市科委和高峰高原學科的資助。

原文鏈接： https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-20-3960

供稿單位🏪：科研與學科辦

撰稿人👨🏽‍💼：饒漢鈺